各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

    为规范和指导中药、天然药物研究工作，保证研发质量，国家局组织制定了《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》，现予印发，请参照执行。

   

国家食品药品监督管理局

二○○七年四月十五日

——对主要研究结果的总结及评价

    目 录

    一、概述

    二、撰写格式和内容

    （一）中药、天然药物新药申请

    1.申请临床试验

    1.1品种概况

    1.2主要研究结果总结

    1.3综合分析与评价

    2.申请生产

    2.1品种概况

    2.2主要研究结果总结

    2.3综合分析与评价

    （二）已有国家标准的中药、天然药物的申请

    1.品种概况

    2.主要研究结果总结

    3.综合分析与评价

    三、参考文献

    四、著者

    《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》（简称指导原则），是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。

    本指导原则针对中药、天然药物研发立题目的与依据、主要研究结果的总结、综合分析与评价等方面，对申报资料格式与内容进行规范并做出一般性的要求。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼，强调对各项研究结果及其相互联系的综合分析与评价。注册申请人需在“安全、有效、质量可控”这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下，对申报品种进行综合分析与评价，以期得出科学、客观的结论。

    不同注册分类的药品资料的撰写可参照本指导原则的一般要求，并结合品种的特点，在具体内容上有所侧重或取舍。

    本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床和申请生产两部分。

    （一）中药、天然药物新药申请

    1.申请临床试验

    1.1.品种概况

    简述基本情况，包括：

    药品名称和注册分类。如有附加申请，需进行说明。

    处方（组成、剂量）、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂，应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。原料药、辅料的质量标准出处。是否有贵细药材、濒危药材，是否对原料来源进行过调研。

    处方来源，申报的功能主治（适应症），用法用量及折合原料药量〔临床拟用量，按60kg体重计算的g（mg）/kg或g（mg）原药材/kg〕、用药特点，拟定疗程。

    如为改变给药途径、改变剂型的品种，则需简要说明拟改剂型、给药途径的合理性依据，说明原标准出处，比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。

    是否有临床应用史，有无不良反应报道，相关的研究进展情况。

    简述研发背景和研发过程，包括知识产权方面内容。

    申报单位、全部试验单位（分别描述药学、药理毒理及临床试验单位）。

    1.2.主要研究结果总结

    1.2.1 药学

    简述制法及工艺参数、中试研究结果和质量检测结果。若为改剂型的品种，说明现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。

    简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。阐述对毒性成分等的控制方法。说明含量测定指标、方法及含量限度。

    简述稳定性考察方法及结果，说明直接接触药品的包装材料和容器。

    1.2.2 药理毒理

    简述药效学试验结果，重点说明支持功能主治（适应症）的试验结果。

    简述一般药理学的试验结果。

    简述急性毒性试验的主要结果，重点描述毒性反应，提供半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大给药量。

    简述长期毒性试验的主要结果，包括受试动物，剂量组别，给药途径，给药周期，安全剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。

    简述致突变、生殖毒性、致癌试验结果。

    简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验结果。

    简述动物药代动力学（吸收、分布、代谢与排泄）的特征，提供主要的药代动力学参数。

    1.2.3 临床

    简述处方来源、应用、筛选或演变过程，说明处方合理性的依据。如按中医理论组方，应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用，如有相关的临床应用经验，还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。

    简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；申请注册药物的特点和拟临床定位。

    简述临床试验计划。若有不同期或阶段的临床试验，需要考虑不同试验的联系和区别，可围绕拟选适应病症，结合受试药物的特点，分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究，需说明理由。

    1.3.综合分析与评价

    根据研究结果，结合立题依据，对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上，整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联，权衡临床研究的风险/受益情况，为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。

    1.3.1 质量可控性

    根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方各组成药物临床应用背景以及现代研究进展，结合所拟定的适应病症，评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性，分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性，综合评价质量可控性。

    1.3.2 安全性

    根据中医理论、既往的临床应用经验、处方中各组成药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应病症，结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果，对其安全性进行综合分析和判断。

    根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果，明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度，分析药效学有效剂量与毒理学安全剂量的关系，以及与临床拟用剂量的倍数关系，判断安全范围，提示临床可能的不良反应和应关注的监测指标（包括安全性指标和药代动力学参数），综合评价安全性。

    处方中含有毒性药材或毒性成分时，应结合工艺、质量标准研究情况，分析药学研究与毒理学研究的相关性，综合评价安全性。

    当毒理学研究出现了与处方组成药物特点不相符合、难以解释的毒性反应时，应结合药学研究等情况和文献资料，分析其毒性产生的可能原因，综合评价安全性。

    1.3.3 有效性

    从中医理论、既往的临床应用经验、处方各组成药物临床应用背景、现代研究进展，药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面，对申报品种的有效性进行综合分析和判断。

    根据药效学试验结果说明有效剂量和/或起效剂量，为拟定临床试验剂量提供参考。如有药代动力学试验结果，应结合药效学试验结果，为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。

    综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况，评估可能存在的问题或风险以及预防措施。经过科学、合理的分析，做出其能否进行临床试验的评价。

    2.申请生产

    2.1.品种概况

    简要介绍申报品种的基本情况，包括：

    药品名称和注册分类。如有附加申请，需进行说明。

    处方（组成、剂量）、剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。

    处方来源，功能主治（适应症）。处方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中医理论组方，可略）。用法用量、用药特点。

    适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；简述与国内外已上市同类品种的比较，申请注册药物的特点和临床定位。

    如为改变给药途径、改变剂型的品种，则需简要说明所改剂型、给药途径的合理性依据，说明原标准出处，比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。

    是否有临床应用史，有无不良反应报道。

    临床批件情况（获批件号和批准时间，批件中“审批结论”具体内容及完成情况）。

    临床试验时间、临床试验病症、病例数。

    临床试验负责单位，临床试验参加单位数目。

    2.2.主要研究结果总结

    2.2.1 药学

    简述临床研究期间补充完善的药学研究结果。

    明确临床研究前、后制备工艺的一致性。对于改剂型品种，说明现工艺和原工艺的异同。

    简述质量标准内容及拟定的含量限度。说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。

    简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。

    2.2.2 药理毒理

    简述临床研究期间补充完成的药理毒理研究结果。

    根据药效学、毒理学和药代动力学试验结果，简述其药理毒理作用和药代动力学过程。

    简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论。

    2.2.3 临床

    简述试验主要目的，随机、对照、盲法的设计与实施，诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容，观察指标，疗效标准和评价方法；给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定；质量控制、数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。

    简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素：受试人群特征，包括人口统计学特征，疾病分级、其他潜在的重要变异，排除人群，特殊人群，讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别；病例入选情况，研究观察周期，研究终点的选择是否合理；研究结果的临床价值/意义。

    描述临床试验安全性结果。特别注意非预期的不良反应及不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。

    简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。

    若有不同期或阶段的临床试验，需要考虑不同试验的联系和区别，可围绕适应症结合受试药物的特点，分析试验设计的合理性与试验结果的可靠性。

    2.3.综合分析与评价

    应将研究过程中的思路、方法、体会更多的体现在综合评价中，以突出申报品种的特点。根据研究结果，结合立题依据，对其的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上，整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上，对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。

    2.3.1 质量可控性

    从质量可控的角度出发，分析质量标准的质控指标及限度与原料药、工艺及稳定性之间的关系，评价质量标准与安全性及有效性的联系。若毒理或临床研究中出现明显的毒性或不良反应，应进一步分析原因，说明相应的解决方法。

    2.3.2 安全性

    以临床试验结果为依据，结合受试人群特征及药理毒理试验结果，综合评价申报品种的安全性，归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。

    说明非预期的安全性问题并予以分析，同时还应说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。

    当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种因果关系的不良事件时，要回溯药理毒理试验结果，并结合中医理论、既往的临床应用经验、处方组成药物临床应用背景、现代研究进展，对其安全性进行综合分析和判断，为临床安全用药提供参考。

    2.3.3 有效性

    以临床试验结果为依据，针对临床试验所选受试人群的特点，分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治（适应症）。

    评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。

    综合评估对所选适用人群的受益情况，评估广泛临床应用后可能存在的问题或风险以及预防措施。

    （二）已有国家标准的中药、天然药物的申请

    1.品种概况

    简要介绍申报品种的基本情况，包括：

    药品名称、国家标准的出处，申报品种的处方（组成、剂量）、剂型、辅料、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明处方、日用原料药量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请非处方药。

    申报单位。

    2.主要研究结果总结

    2.1.药学

    说明生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。

    说明原料、辅料法定标准出处。

    简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果，说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。

    简述稳定性考察方法及结果，说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。

    2.2.药理毒理

    根据需要提供相关研究结果。

    2.3.临床

    质量标准及说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与已有国家标准药品一致，如有修改之处，需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列。如附加申请非处方药，提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的非处方药说明书格式和内容修订。

    如需要进行临床研究，参考新药的格式和要求。

    3.综合分析与评价

    围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准药品进行比较、分析，评价与已有国家标准药品日用原料药量、工艺等方面的一致性，如有修改，应说明理由。同时，说明质量标准的完善情况。

    1.ICH harmonised tripartite guideline. Organization of the Common Technical Document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.

    《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

　　

——药学研究资料综述

    目 录

    一、概述

    二、撰写格式和内容

    （一）中药、天然药物新药申请

    1.申请临床试验

    1.1主要研究结果总结

    1.2分析与评价

    2.申请生产

    2.1主要研究结果总结

    2.2分析与评价

    （二）已有国家标准的中药、天然药物的申请

    1.主要研究结果总结

    2.分析与评价

    三、参考文献

    四、著者

　　

    中药、天然药物药学研究资料综述撰写格式和内容的技术指导原则（简称指导原则），是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。

    本指导原则的制订旨在指导申请人规范对药学研究综述资料的撰写，引导申请人对药学研究结果及药学与药理毒理、临床等相关研究之间的相互联系进行分析与评价，关注药品研究的科学性和系统性，从而提高药品研究开发的水平。

    药学研究内容包括原料药〔包括药材（含饮片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化学药等〕的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究（包括直接接触药品的包装材料或容器的选择）等。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。

    本指导原则主要内容包括：新药申请和已有国家标准的中药、天然药物的申请；新药申请又包括申请临床研究和申请生产。

    （一）中药、天然药物新药申请

    1.申请临床试验

    1.1.主要研究结果总结

    1.1.1 剂型选择及规格的确定依据

    根据试验研究结果和/或文献，简述剂型选择及规格确定的依据。

    1.1.2 制备工艺的研究

    简述制剂处方和制法。若为改变剂型品种，还需简述现工艺和原工艺的异同及有关参数的变化情况。

    简述制备工艺参数及确定依据，如：提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。

    简述中试研究结果和质量检测结果，包括批次、投料量、辅料量、中间体得量（率）、成品量（率）。说明成品中含量测定成分的实际转移率。

    评价工艺的合理性，分析工艺的可行性。

    1.1.3 质量研究及质量标准

    原料药、辅料的质量标准：

    说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料，说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报，简述结果。

    说明是否建立了中间体的相关质量控制方法，简述检测结果。

    成品质量标准：

    鉴别：简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果，包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准（草案）正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。

    检查：说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度，如：重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。

    浸出物测定：说明是否建立了浸出物测定方法，简述检测结果。

    含量测定：说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。

    说明非法定来源的对照品是否按照相关技术要求进行了研究，简述研究结果。

    简述样品的自检结果。

    评价所制订质量标准的合理性和可控性。

    1.1.4 稳定性研究

    简述稳定性考察结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的，还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。

    1.2.分析与评价

    对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺合理性、质量可控性，初步判断稳定性。

    2.申请生产

    2.1.主要研究结果总结

    2.1.1 临床批件情况

    简述临床批件内容，包括：批件号、批准时间、要求完成的内容等。简述针对批件要求所进行的研究结果。

    2.1.2 生产工艺

    明确临床研究前、后制备工艺的一致性。

    若确需改变，说明改变的时间、内容及合理性，是否按照有关法规进行了申报。

    简述中试样品的批次、规模、质量检查结果等，说明工艺是否稳定、合理、可行。

    2.1.3 质量研究及质量标准

    简述质量标准较临床前是否有完善和/或提高，并说明其内容及依据。

    简述质量标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。

    说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。

    2.1.4 稳定性研究

    简述稳定性研究结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。

    2.1.5 说明书、包装、标签

    明确直接接触药品的包装材料和容器，说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

    2.2.分析与评价

    对制备工艺、质量控制、稳定性研究的结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合临床研究结果等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。

    （二）已有国家标准的中药、天然药物的申请

    1.主要研究结果总结

    1.1 生产工艺

    简述生产工艺与原工艺的一致性。说明其工艺参数及确定依据。

    简述中试生产样品的批次、规模、中间体得量（率）、成品量（率）等。

    1.2.质量研究及质量标准

    参照新药申请要求。

    简述质量标准的主要内容，说明质量标准较原标准是否有完善和/或提高，对新增或修订的内容予以说明。

    1.3.稳定性研究

    简述稳定性研究结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价药品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。

    1.4.说明书、包装、标签

    明确直接接触药品的包装材料和容器，说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

    2.分析与评价

    与已有国家标准药品比较，说明日用原料药量、工艺的一致性，说明质量标准的完善情况。评价质量可控性和药品稳定性。

    三、参考文献

    1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案

    2.中药新药研究的技术要求.国家药品监督管理局.1999年

    四、著者

    《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》课题研究组

——药理毒理研究资料综述

    目 录

    一、概述

    二、撰写格式和内容

    （一）主要研究结果总结

    1.研发背景

    2.主要药效学试验

    3.一般药理学试验

    4.急性毒性试验

    5.长期毒性试验

    6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验

    7.致突变试验

    8.生殖毒性试验

    9.致癌试验

    10.动物药代动力学试验

    （二）分析与评价

    1.有效性分析及评价

    2.安全性分析及评价

    3.药代动力学特征分析及评价

    4.药理毒理综合分析及评价

    5.药理毒理与其它专业间的相关性分析

    三、参考文献

    四、著者

　　

    《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》（简称指导原则），是根据《药品注册管理办法》等相关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。

    本指导原则旨在规范中药、天然药物药理毒理综述资料的格式和内容，引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。

    本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求，对申报临床的药理毒理综述资料统一进行规范。撰写时可按《药品注册管理办法》附件一中申报项目的不同要求撰写相应的内容。

    本指导原则主要内容包括主要研究结果的综述以及分析与评价两大部分。

    （一）主要研究结果总结

    对主要研究结果的总结建议按以下内容进行全面、简要的描述，建议对药效学和毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结，不宜对试验结果进行简单罗列，不必列出具体试验数据等。

    1.研发背景

    简要说明文献情况。如果有临床应用史，需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况。

    简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究（主要指药效学筛选研究，如配伍或配比筛选等）。若有相关研究，简述主要研究结果。

    简要说明是否有相关研究成果（奖项、论文、专利等）。

    2.主要药效学试验

    2.1.试验方法和结果总结

    简要说明所选择的实验模型及其用于评价受试物功能主治的依据，重点描述主要药效学试验结果。可按照先主要、后次要，先体内、后体外的顺序描述，主要包括：动物、剂量组别（给药途径、剂量、频次、时间，与临床拟用量的倍数关系等）、对照组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示（参见表1），也可自行设计表格。

    表1 主要药效学试验总结

    2.2 作用机制的研究

    若对受试物进行了有关作用机制的研究，简述其主要研究结果。

    若有相应的国内、外文献报道，简要描述主要文献结果。

    3.一般药理学试验

    简要描述动物、剂量组别（给药途径、剂量、频次、时间，相当于药效学剂量或临床拟用量的关系）及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示（参见表2），也可自行设计表格。

    表2 一般药理学试验总结

    4.急性毒性试验

    简要描述不同种属动物及不同给药途径的急性毒性试验，包括动物、给药途径和给药剂量（与临床拟用剂量的倍数关系）。对试验结果的描述应包括：毒性反应（毒性反应类型及程度，出现时间、持续时间及恢复时间，出现毒性的最低剂量及剂量-毒性关系）；死亡情况（濒死动物症状，死亡时间，解剖及病理检查）；观察期结束时的肉眼或病理（肉眼观察有变化时）检查情况；半数致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）等。尽量描述性别差异及毒性靶器官，并分析可能的致死原因。

    5.长期毒性试验

    简要描述不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）的长期毒性试验，包括动物种属、给药途径、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药周期及恢复期长短、主要观察指标及主要试验结果，如一般表现，体重，进食量，心电图，血液学，尿常规，血生化，骨髓象，脏器重量或系数，组织病理学检查；动物死亡情况，包括濒死症状、死亡动物检测结果；及其他检查结果等。

    明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官，剂量-毒性及时间-毒性关系。

    如果进行了毒代动力学研究，则应描述相应的试验方法和结果。

    6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验

    6.1.过敏性试验（全身主动/被动皮肤过敏试验）

    简要描述试验方法，包括动物、剂量组别及对照组（包括阴性及阳性对照）、致敏方式（途径、剂量/浓度、频次、抗血清制备等）、激发方式（途径、剂量/浓度）。简要描述试验结果，包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等，以及被动皮肤过敏反应的抗体稀释度等。

    6.2.溶血性试验

    简要描述体外和/或体内试验方法、受试物（是否为临床拟用制剂，批次）、对照组的设立、试验结果（如溶血发生的时间及试管号）。

    6.3.局部刺激性试验

    6.3.1 血管及肌肉刺激性试验

    简要描述试验动物、剂量组别、给药方式（途径、浓度、速度、频次）、观察时间及试验结果（如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等）。

    6.3.2 皮肤刺激性试验

    简要描述完整及破损皮肤的制备方法、剂量组别及对照组别、给药方式（部位、面积、固定方法、剂量或浓度、给药频次）及试验结果（肉眼观察、评分、组织病理学检查结果，是否有全身毒性表现，毒性发生时间及消退时间等）。

    6.4.依赖性试验

    简要描述身体依赖性试验方法及试验结果，包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。

    简要描述精神依赖性试验方法及试验结果，包括自身给药试验等。

    7.致突变试验

    7.1.微生物回复突变试验

    简要描述菌株、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组）、试验方法及试验结果等。

    7.2.染色体畸变试验

    简要描述细胞、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组）、试验方法及试验结果等。

    7.3.微核试验

    简要描述动物、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药途径、试验方法（如骨髓采样等）及试验结果等。

    8.生殖毒性试验

    8.1.一般生殖毒性试验

    简要描述动物、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药途径、给药时间（如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间）、观察指标及试验结果等。

    8.2.致畸敏感期毒性试验

    简要描述动物、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

    8.3.围产期毒性试验

    简要描述动物、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

    9.致癌试验

    9.1.短期致癌试验

    简要描述不同的试验项目（如哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验）的细胞或动物、剂量组别、对照组（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药方式（与细胞接触时间及培养时间，给药途径及时间）及试验结果等。

    9.2.长期致癌试验

    简要描述动物、剂量组别、对照组（包括溶媒或赋形剂对照，空白对照）、给药途径、给药时间及试验结果等。

    对上述毒理学研究结果，建议将试验结果以列表形式表示（参见表3），也可自行设计表格。

    表3 毒理学研究总结

    注：根据所进行的试验项目对表中内容进行填写，未进行的试验不必列出。

    10.动物药代动力学试验

    简要描述在不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）所进行的药代动力学试验，包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态（麻醉或清醒）、生物样本测定方法、方法学确证（特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等，标准曲线，方法学质控情况等）。简要描述受试物和/或活性代谢物的药代动力学主要结果：吸收（生物利用度）、分布（血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器）、代谢（主要代谢产物，原形药排泄率<50%的受试物的代谢研究情况）、排泄（主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量）及是否为线性动力学过程，并提供以下主要药代动力学参数：消除半衰期（T1/2）、表观分布容积（Vd）、血药峰浓度（Cmax）、血药达峰时间（Tmax）、血药浓度曲线下面积（AUC）、清除率（CL）等。

    简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。

    对需要进行药代动力学研究的复方制剂，应简要描述其药物代谢动力学的相互作用结果。

    （二）分析与评价

    1.有效性分析及评价

    重点分析主要药效学试验的量效关系（如起效剂量、有效剂量范围等）及时效关系（如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等），并对药理作用特点及其与功能主治的相关性进行综合评价。

    2.安全性分析及评价

    结合一般药理学试验结果，重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系（中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围）、时间反应关系（毒性反应出现时间、持续时间、恢复时间）、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度，或最大耐受量等。

    受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。

    分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系，明确其毒性作用特点。

    综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性，种属和性别的差异性。如急性毒性试验之间、长期毒性试验之间、以及急性与长期毒性试验之间的毒性反应和靶器官的相关性；静脉注射的长期毒性试验与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性；体外试验与体内试验结果的相关性；啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。

    3.药代动力学特征分析及评价

    重点分析受试物和/或活性代谢物的药代动力学特征，如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系（是否为线性动力学过程）。

    分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性，以及复方制剂的药代动力学相互作用特性。

    4.药理毒理综合分析及评价

    分析主要药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系，与临床拟用量的倍数关系，初步判断其安全范围。

    分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效作用部位、毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系，吸收速率与起效时间的关系，作用维持时间与药物消除速率的关系。

    若试验结果之间、试验结果与文献报道之间相互矛盾，应分析其可能原因。

    5.药理毒理与其他专业间的相关性分析

    5.1.与药学研究的相关性分析

    综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。

    当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、而又难以解释的毒性反应时，应结合制备工艺，分析其毒性产生的可能原因，并阐明工艺的合理性。

    总之，应结合药效学和毒理学研究结果，对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。

    5.2.与临床研究的相关性分析

    分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系，主要药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。

    分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系，提示供临床参考的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。

    分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代动力学研究的参考意义。

    1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案

    2.2003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则（包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等）

    3.中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范

    4.中药、天然药物药代动力学会议纪要

    5.新药申报资料形式审查要点

    《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

　　

——临床试验资料综述

    目 录

    一、概述

    二、撰写格式和内容

    （一）申请临床试验

    1.主要研究内容总结

    2.分析与评价

    （二）申请生产

    1.主要研究内容总结

    2.分析与评价

    三、参考文献

    四、著者

    本指导原则是根据《药品注册管理办法》的有关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。

    本指导原则旨在通过对中药、天然药物临床试验资料综述的格式和内容等方面的要求，进一步规范申报资料，并加强药品注册申请人对新药研发临床研究过程及结果的分析和自我评价。

    本指导原则提供了不同注册申请中可能涉及的内容，但并不一定完全适用于任何一种类别的注册申请，注册申请人可以按照不同注册申请类别的要求，结合所申报品种的具体特点，有针对性地进行取舍，把握重点，合理确定各自所需要提供的资料和临床研究内容，在此基础上，科学、客观、规范地撰写临床试验资料综述。应力求文字简炼，逻辑合理，重点突出。

    临床试验资料综述应包括“主要研究内容”、“分析与评价”两部分。

    本指导原则按照申请临床试验、申请生产两种情况分别进行阐述。

    （一）申请临床试验

    本部分内容为支持进入临床试验的所有与临床有关的理论与试验研究资料的简要介绍。应注意围绕适应病症，对处方合理性、创新性及临床试验的科学性、可行性进行简明扼要的论述。

    1.主要研究内容总结

    1.1.命名依据

    简述药品命名依据。

    1.2.立题目的与依据

    简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；如涉及西医疾病，还应简述现代医学对发病原因、发病机理的认识以及治疗现状及存在的主要问题。简述与国内外已上市同类品种比较，申请注册药物的特点和拟临床定位。

    简述处方来源、应用、筛选或演变过程，说明处方合理性依据。如按照中医理论组方，应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用。如处方中含有毒性药材及十八反、十九畏等配伍禁忌，应明确。如有相关的临床应用经验，还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效特点、安全性情况。

    如为改变给药途径、改变剂型的品种，则只需简要说明拟选择新的剂型或新的给药途径的合理性依据，并比较二者功能主治、日用原料药量是否一致。

    1.3.临床试验计划与方案

    临床试验计划应反映临床试验的整体思路及实施方法。药物临床试验是一个有逻辑、有步骤的过程，早期试验结果应用于指导后期临床试验设计。本资料应明确拟进行的临床试验各期的试验目的，概述试验方案要点，以反映临床试验的整体思路。以下提供了Ⅰ期人体耐受性试验和Ⅱ期临床试验方案综述格式和内容撰写要求，如需进行Ⅰ期人体药代动力学试验，试验方案综述格式和内容可参照本指导原则撰写。

    1.3.1 Ⅰ期人体耐受性试验方案要点

    简述试验目的，受试者选择，主要试验方法，明确单次给药初始剂量、最大剂量、剂量梯度及确定依据，多次给药组组别设置、剂量、给药方法、给药时间确定的原则和方法，说明终止指标、观测指标、观测时点，预计可能出现的不良反应。

    1.3.2 Ⅱ期临床试验方案要点

    根据试验目的和试验具体内容撰写。如存在多个适应病症，应分别撰写；对于同一适应病症，如存在针对不同试验目的设计的多个试验，也应分别撰写。

    简述试验目的，纳入标准和排除标准的关键内容，诊断标准出处或依据，临床试验设计方法（例如假设检验类别、随机化方法、盲法水平、样本含量确定方法、对照药物及选择依据、进行剂量研究应说明不同剂量设置依据等），数据管理与统计学分析的原则，试验药物和对照药物的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，明确是否进行随访及相关规定，明确主要疗效指标和次要疗效指标，安全性指标，可能出现的不良反应，疗效评价方法及依据。

    2.分析与评价

    以处方和适应病症为关注重点，从立题目的、立题依据、临床试验方案的合理性和可行性等方面对申请注册药物进行客观的综合分析与评价。应特别关注与已上市用于相同适应病症的品种比较，本品的临床定位、优点、特点及开发意义和价值。注意处方组成与拟选择适应病症病因、病机、治法之间的对应关系。所述结论应来源于文献资料和前期已有的研究结果，应具体、客观、具有逻辑性。关注临床试验方案的科学性，是否参考了药学、药效学、毒理学试验结果及先期临床研究结果，是否符合法规要求。

    （二）申请生产

    本部分内容为支持新药生产上市的所有临床试验资料的概要式总结。临床试验报告应作为重点内容。需要提供临床试验设计、试验过程、试验结果的重要内容，还需在此基础上，对受试药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系做出评价。

    临床试验一览表

    1.主要研究内容总结

    1.1.Ⅰ期临床试验概要

    1.1.1 人体耐受性试验概要

    简述受试者选择标准。

    简述试验设计方法、试验例数。

    单次给药组：起始剂量、最大剂量、剂量梯度及确定依据；给药方法；终止指标、观测指标、观测时点；给药后各项指标观察结果，出现的不良反应、异常检测结果及原因分析。

    多次给药组：剂量设置、给药方法、疗程及确定依据；终止指标、观测指标、观测时点；给药后各项指标观察结果，出现的不良反应、异常检测结果及原因分析。

    人体耐受性试验结论：①安全剂量；②未发生不良反应（包括异常检测结果）的剂量；③发生轻度不良反应（包括异常检测结果）的剂量；④发生中度、重度不良反应（包括异常检测结果）的剂量；⑤不良反应（包括异常检测结果）的性质、危害程度、发生时间、持续时间、有无前期征兆等；⑥推荐Ⅱ期临床试验的剂量和理由。

    1.1.2 人体药代动力学试验概要

    如进行了该项试验，综述格式和内容可参照本指导原则撰写。

    1.2.Ⅱ期临床试验概要、Ⅲ期临床试验概要

    Ⅱ期临床试验概要、Ⅲ期临床试验概要分别撰写。同一期临床试验如存在多个适应病症，也应分别撰写；针对同一适应病症的多个试验，也应分别撰写。每个临床试验撰写内容和格式如下。

    1.2.1 试验目的

    具体说明本项试验的受试对象、干预因素、主要效应指标，明确试验要回答的主要问题，明确药品在相关适应病症治疗中的定位。

    1.2.2 病例选择

    诊断标准及来源；和/或中医辨证依据；疾病分型（或分期、分度、分级）标准及来源。

    纳入病例标准。

    排除病例标准。

    1.2.3 试验方法

    简述临床试验总体设计类型和方法（例如，说明对照选择依据，随机化分组方法，设盲水平及选择依据，样本含量的计算方法以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源、依据，如进行剂量研究，应说明不同剂量设置依据等）。

    简述临床试验用药物（包括对照药）的给药途径、方法、剂量。

    说明临床试验用药物（包括对照药）来源、生产企业及批号。

    扼要说明疗程及确定依据。

    简述合并用药规定。

    阐述疗效指标，明确主要疗效指标。

    阐述疗效评价方法及依据。

    明确是否进行随访，简述随访规定（包括随访目的、随访对象、随访指标、随访周期等）。

    简述统计分析计划、获得最终结果的统计方法及确定依据。

    简述针对易发生偏倚、误差的环节与因素所采取的质控措施。

    Ⅲ期临床试验过程中，如有对方案的修订，说明并简述理由。

    1.2.4 试验结果

    说明试验的入组、剔除、脱落病例情况（包括剔除、脱落的具体原因）以及统计分析中处理方法；有效性、安全性评价相关数据集。

    基线特征数据的组间均衡性分析结果。

    依从性分析结果，说明依从性状况对试验结局的影响。

    合并用药、伴随治疗情况。

    有效性方面：

    主要疗效指标评定结果。

    次要疗效指标评定结果。

    应提供所有重要疗效指标治疗前后的组内比较，以及试验组与对照组之间的比较。

    随访结果分析。

    中心效应分析结果。

    可能对疗效结果产生影响的相关因素分析（如病情、病程、合并症、合并用药、年龄等）

    安全性方面：

    对试验过程中所出现的不良事件进行描述，包括人口学特征，不良事件发生时间、持续时间、严重度、处理措施、结局，并进行因果关系分析和判断。

    提供与安全性有关的实验室检查结果，包括：

    每项实验室检查病例数，治疗前后发生异常改变频数表（包括治疗前正常治疗后变为异常以及治疗前后均异常两种情况）。

    有意义的异常检测结果、随访结果、处理和转归情况。

    根据专业知识，对异常改变加以分析，对其改变的临床意义及与受试药物的关系进行讨论。

    1.2.5 结论

    Ⅱ期临床试验结论：应以Ⅱ期临床试验结果为依据，对有关疗效、安全性的重要结论进行简明扼要的说明，对本品适应病症及效应特点进行初步总结和分析，明确对Ⅲ期临床试验的建议。

    Ⅲ期临床试验结论：应以Ⅲ期临床试验结果为依据，对有关疗效、安全性的重要结论进行简明扼要的说明。应对本品疗效、不良事件特点进行概括、总结。应清楚地阐明预期或非预期的不良反应，明确所有潜在的问题，例如有关检测之间的不一致性、受试药物临床使用应当注意的问题、受试药物疗效分析中可能存在的局限性等。说明试验结果的临床意义。分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。还应明确说明个别受试者或风险患者群的受益或特殊预防措施，及其对更进一步研究的指导意义。围绕受试药物的治疗特点，提出可能的结论及临床应用价值。

    2.分析与评价

    综合所进行的各期临床试验，对试验方法、结果以及受试药物疗效、安全性特点进行分析和评价。

    以临床试验结果为依据，对试验药物有效性进行深入分析及评价，应综合考虑以下因素：受试人群特征，包括人口统计学特征，疾病分级、其他潜在的重要变异，排除人群，特殊人群，讨论受试人群和拟用人群的区别；病例入选情况，研究观察周期，研究终点的选择是否合理；研究结果的临床价值/意义。

    以临床试验结果为依据，对试验药物安全性进行分析及评价，特别注意不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。分析受试药物的可能的高风险人群。阐述安全性问题对受试药物临床广泛应用的可能影响。

    综合以上所有资料，对试验药物进行受益/风险分析和权衡，应阐明个体受试者和风险患者群可能的受益，讨论可能发生的危险和潜在的问题，并尽可能明确可能有益的预防措施。

    简述试验设计以及试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。

    根据以上综合分析与评价结果，归纳出功能主治（适应症）、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项等内容。

    1.国家食品药品监督管理局.《药品注册管理办法》.2005年

    2.国家食品药品监督管理局.《药物临床试验质量管理规范》.2003年

    《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》课题研究组