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国家食品药品监督管理局关于印发《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的通知

（国食药监械[2007]240号）

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（国食药监械〔2007〕229号）已于2007年4月19日发布，2007年6月1日施行。为指导体外诊断试剂的临床研究及说明书编写工作，国家局组织制定了《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。现予印发，请参照执行。

国家食品药品监督管理局

二○○七年四月二十八日

体外诊断试剂临床研究技术指导原则

一、概述

体外诊断试剂的临床研究（包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证）是指在相应的临床环境中，对其临床性能进行的系统性研究。

申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床研究最低样本量要求的前提下，根据产品的使用目的、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床研究方案，同时最大限度地控制试验误差、提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。而临床研究报告是对临床研究过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。

本指导原则仅对体外诊断试剂临床研究提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同临床使用目的产品的临床研究方法及内容不尽相同。注册申请人应根据产品特点及临床使用目的，制定合理的临床研究方案。国家食品药品监督管理局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。

国家法定用于血源筛查及采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品，亦参考本指导原则进行临床研究。

二、临床研究的基本原则

（一）基本要求

1．伦理考虑：研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。

2．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，研究对象的权益、安全和意志高于研究的需要。

3．为研究对象保密，尊重个人隐私。防止研究对象因检测结果而受到歧视或伤害。

4．临床前研究结果支持进行临床研究。

（二）临床研究单位及人员的要求

1．诊断试剂的临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其所从事的专业范围以内。

2．临床研究单位必须具有相应专业的技术人员，必须具有与研究试剂相适应的仪器设备，并能够确保该项研究的实施。

3．诊断试剂的临床研究一般应在至少两家以上（含两家）省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。

4．注册申请人应根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位。

5．在临床研究开始前，注册申请人应与临床研究工作人员进行临床研究的预试验，以便对临床研究工作人员进行培训，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。

6．在临床研究全过程中，注册申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证研究方法科学、合理。

三、临床研究设计原则

（一）研究方法

1．新诊断试剂产品的临床研究

1．1对于新诊断试剂产品而言，选择适当的研究对象，用进行临床研究的产品与诊断该疾病的金标准（goldstandard）进行盲法同步比较。

对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品，在进行与金标准的比较研究的同时，还必须对研究对象进行跟踪研究。在研究开始时，研究者应明确研究对象的入选标准、随访标准和随访时间。

1．2金标准的确定

金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，也称标准诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查（活检、尸检）、手术发现、影像诊断（CT、核磁共振、彩色B超）、病原体的分离培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是特异性诊断方法，可以正确区分“有病”和“无病”。

1．3研究对象的选择

研究对象应包括两组：一组是用金标准确定为有某病的病例组，另一组是用金标准证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。

1．4同步盲法测试

经金标准确定的病例与对照组中的受试者样本同步接受“新的检验项目”产品的测定，将测定结果与金标准判定的结果进行比较，计算“新的检验项目”产品测定结果与金标准判断结果符合或差异程度的统计学指标，再根据这些指标对新产品进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法（尽可能用双盲法）是保证诊断试验结果真实可靠的关键。

2．“已有同品种批准上市”产品的临床研究

选择已批准上市产品，采用进行临床研究的产品与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效（equivalent）。

2．1对比试剂的选择

在采用已批准上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学，临床使用目的和范围，主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、推荐的参考值（参考范围）等，以便对试验结果能够进行科学的分析。

2．2研究对象的选择原则同1．3。

2．3关于对比试验研究中测定结果不符的样本

应采用金标准或其他方法再次进行确认试验，以便对临床研究结果进行分析。

3．关于变更申请中产品临床研究方法

根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更前产品与变更后产品进行对比试验的方法，证明变更后产品达到变更前产品的质量水平。

4．关于进口注册产品临床研究方法

对于进口注册产品，由于目标人群种属和地域的改变，可能影响产品的某些主要技术指标和有效性。申请人或/临床研究者应考虑不同国家或地区的流行病学背景、病原微生物的特性，不同种属人群所适用的参考值（或参考范围）等诸多因素，进行具有针对性的临床研究。

（二）关于临床研究样本量

注册申请人（简称申请人）或/临床研究者应根据产品临床使用目的，与该产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。

罕见病、特殊病种及特殊情况可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。

1．一般要求

（1）第三类产品：临床研究的总样本数至少为1000例。

（2）第二类产品：临床研究的总样本数至少为200例。

（3）第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。

2．特殊要求

2．1国家法定用于血源筛查的项目，及预期用途为血源筛查的诊断试剂：临床研究总样本数至少为10000例。

2．2采用体外核酸扩增（PCR）方法、用于病原体检测的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2．3与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2．4采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2．5新诊断试剂产品（未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品），其临床研究样本量要求同第三类产品。

四、关于临床研究报告的撰写

临床研究报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。

注册申请人（简称申请人）或临床研究负责机构应该对各临床研究单位的报告进行汇总，并完成临床研究总结报告。临床研究报告的格式及内容如下：

（一）首篇

首篇是每份临床研究报告的第一部分，所有单个的临床研究报告均应包含该部分内容。

1．封面标题

包括进行临床研究产品的通用名、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者（签名）、研究单位（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、产品注册申请人（盖章）、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。

2．目录

列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。

3．研究摘要

对临床研究情况进行简单的介绍。

4．试验研究人员

列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学分析的负责人、临床研究报告的撰写人。

5．缩略语

临床研究报告中所用的缩略语的全称。

（二）正文内容和报告格式

1．基本内容

1．1引言

介绍与临床研究产品有关的背景情况：包括（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术要求等；（4）国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床研究单位间的合作关系。

1．2研究目的

说明本临床研究所要达到的目的。

1．3试验管理

对试验管理结构的描述。

管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。

1．4试验设计

1．4．1试验总体设计及方案的描述

试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。

1．4．2试验设计及研究方法选择

试验设计中应包括以下内容：

（1）样本量及样本量确定的依据。

（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。

（3）样本采集、保存、运输方法等。

（4）金标准（goldstandard）或对比试验产品的确立。

（5）临床研究用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试验产品的注册情况。

（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。

（7）临床研究数据的统计分析方法。

（8）研究过程中方案的修改。

一般情况下，临床试验方案不宜更改。对于研究中的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。

1．5临床研究结果及分析

1．6讨论和结论

2．有关临床研究中特别情况的说明

3．附件

3．1临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书。

3．2临床研究中的所有试验数据。

3．3主要参考文献。

体外诊断试剂说明书编写指导原则

体外诊断试剂说明书承载了产品预期用途、试验方法、对试验结果的解释、注意事项等重要信息，是指导使用者正确操作、临床医生准确理解和合理应用试验结果的重要技术性文件。

本指导原则基于国家食品药品监督管理局《药品说明书和标签管理规定》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的有关要求，参考EMEA、FDA、IFCC等有关体外诊断试剂说明书撰写方面的文献，同时借鉴了按药品注册管理的工作经验，对说明书编写的格式及各项内容的撰写进行了详细的说明。其目的是为编写体外诊断试剂说明书进行原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核说明书提供技术参考。

由于诊断试剂产品发展快、专业跨度大、临床使用目的差别大，不同临床使用目的产品的说明书内容不尽完全相同。注册申请人应根据产品特点及临床使用目的编写说明书，以便于关注者获取准确的信息。

一、体外诊断试剂说明书格式

××××说明书

【产品名称】

通用名称：

商品名称：

英文名称：

【包装规格】

【预期用途】

【检验原理】

【主要组成成份】

【储存条件及有效期】

【适用仪器】

【样本要求】

【检验方法】

【参考值（参考范围）】

【检验结果的解释】

【检验方法的局限性】

【产品性能指标】

【注意事项】

【参考文献】

【生产企业】

【医疗器械生产企业许可证编号】

【医疗器械注册证书编号】

【产品标准编号】

【说明书批准及修改日期】

二、各项内容撰写的说明

【产品名称】

1．通用名称：

通用名应当符合《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》中的命名原则。《中国生物制品规程》收载的品种，其通用名、英文名应与《中国生物制品规程》一致。

2．商品名称：

同时标注通用名称和商品名称时，应当分行，不得连写，并且商品名称的文字不得大于通用名称文字的两倍。不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语，不得违反其他法律、法规的规定。

【包装规格】

注明可测试的样本数，如××测试/盒、××人份/盒、××ml。

【预期用途】

详细说明产品的预期用途，如定性或定量测定、筛查、自测、确认等。说明与预期用途相关的临床适应症背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

【检验原理】

详细说明试验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。

【主要组成成份】

1．对于产品中包含的试剂组份：①说明名称、数量、每个组成成份在反应体系中的比例或浓度，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、活性及其他特性。②明确说明不同批号试剂盒中各组份是否可以互换。

2．对于产品中不包含，但对该试验必须的试剂组份：生产企业应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息。

3．对于标准品（校准品）和质控品：①说明主要组成成份及其生物学来源。②注明标准品（校准品）的定值及其溯源性。③注明质控品的允许范围。

【储存条件及有效期】

1．说明产品的储存条件如：2-80C、-180C以下、防止冷冻等。其他影响稳定性的条件如：光线，湿度等也必须说明。如果打开包装后产品或工作液的稳定性不同于原包装产品，则打开包装后产品或工作液的储存条件也必须注明。

2．有效期：说明在储存条件下的有效期。如果打开包装后产品或工作液的稳定性不同于原包装产品，打开包装后产品或工作液的有效期也必须注明。

【适用仪器】

说明可适用的仪器，并提供与仪器有关的所有信息以便用户能够作出最好的选择。

【样本要求】

应在以下几方面进行说明：

1．在样本收集过程中的特别注意事项。

2．为保证样本各组份稳定所必需的抗凝剂或保护剂。

3．已知的干扰物。

4．能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。

【检验方法】

为保证试验的正确进行，应在以下几方面对试验的每一步进行详细说明：

1．试剂配制：各试剂组份的稀释、混合及其他必要的程序。

2．必须满足的试验条件：如pH值、温度、每一步试验所需的时间、波长、最终反应产物的稳定性等。试验过程中必须注意的事项。

3．校准程序（如果需要）：标准品（校准品）的准备和使用，标准曲线的绘制方法。

4．质量控制程序：质控品的使用、质量控制方法。

5．试验结果的计算，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。

【参考值（参考范围）】

说明参考值（参考范围），并简要说明参考值（参考范围）的确定方法。

【检验结果的解释】

说明可能对试验结果产生影响的因素；说明在何种情况下需要进行确认试验。

【检验方法的局限性】

说明该检验方法的局限性。

【产品性能指标】

说明该产品的主要性能指标。

【注意事项】

注明必要的注意事项，如本品仅用于体外诊断等。

如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。

【参考文献】

注明引用的参考文献。

【生产企业】

系指该产品的生产企业，按下列方式列出：

企业名称：

地址：

（须标详细地址；注册地址和生产地址不同的，应分别列出。）

邮政编码：

电话和传真号码：

网址：

进口产品还应有售后服务单位的名称、地址、联系方式。

【医疗器械生产企业许可证编号】

境内医疗器械生产企业应注明生产企业许可证编号。

【医疗器械注册证书编号】

注明该产品的注册证书编号

【产品标准编号】

注明该产品的产品标准编号。

【说明书批准日期及修改日期】

注明该产品说明书的批准日期。如曾进行过说明书的变更申请时，还应该同时注明说明书的修改日期。