美国更新全身用氟喹诺酮类药品的说明书警示其致残风险

　　加拿大评估α硫辛酸的低血糖风险

　　加拿大评估非布司他的DRESS风险

　　加拿大提示干扰素β-1a的肾损害风险

　　英国提示外用咪康唑与华法林的严重相互作用风险

日本提示含左旋多巴药品的闭角型青光眼风险

 

　　2016年7月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准更新全身用氟喹诺酮类（即口服或注射给药）抗菌药物的说明书，警示这些药物与发生肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统的致残性永久性副作用相关，这些副作用可同时发生在同一患者身上。FDA将上述风险更新至说明书的黑框警告中，以警示这些严重安全性问题，同时也更新了说明书的警告、注意事项以及用药指南部分。目前美国上市的氟喹诺酮类药物包括莫西沙星、环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。

　　此次说明书修订之前，氟喹诺酮类抗菌药物的说明书中已有关于肌腱炎、肌腱断裂以及重症肌无力加重的黑框警告，还包括关于外周神经病变和中枢神经系统作用风险的警告。氟喹诺酮类抗菌药物导致的其他严重风险在说明书中均有描述，如心脏、皮肤及超敏反应。继FDA于2013年经过评估增加了不可逆外周神经病变的警告之后，FDA又评估了相对健康的患者接受全身用氟喹诺酮类抗菌药物治疗后发生两个或多个系统的致残性永久性副作用的上市后报告。由于急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性加重及非复杂性尿路感染患者使用氟喹诺酮类抗菌药物的严重不良反应风险通常超过患者的获益，FDA认为上述适应证仅在无其他治疗方案时可使用氟喹诺酮类抗菌药物。对于某些严重细菌性感染，氟喹诺酮类抗菌药物的获益依然大于风险，该类药物仍可继续作为一种治疗选择。

患者使用氟喹诺酮类抗菌药物期间如发生任何严重副作用，请立即联系医务人员。严重副作用的体征和症状包括不常见的关节或肌腱疼痛、肌无力、“针刺样”刺痛感、四肢麻木、意识模糊和幻觉等。医务人员不得为可选择其他治疗方案的急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性恶化以及非复杂性尿路感染患者处方全身用氟喹诺酮类抗菌药物，因其在这些患者中的风险超过了获益。如果患者报告了严重不良反应，必须立即停止氟喹诺酮类抗菌药物的治疗，改用非氟喹诺酮类抗菌药物完成患者疗程。（FDA网站）

 

　　加拿大卫生部对科学文献中发表的有关使用α硫辛酸引起低血糖发作的病例报告实施了一次安全性审查。在携带某种遗传变异的个体使用口服α硫辛酸产品后，机体自身防御系统开始攻击胰岛素，称为胰岛素自身免疫综合征（IAS），该综合征可导致携带该特殊遗传变异的个体出现低血糖。

　　α硫辛酸是某些天然保健产品中的药物成分，作为抗氧化剂用于保持人体良好的健康状况和/或促进葡萄糖的生理性分解。此外，在某些天然保健产品中，α硫辛酸还作为防腐剂（非药物成分）使用。截止至本次审查时，加拿大卫生部已向超过800种含有α硫辛酸（也称为硫辛酸）的天然保健产品发放了许可证，作为人体使用的药物成份。

　　国际上已有数篇关于患有IAS的个体因服用含α硫辛酸的口服产品引发低血糖发作的病例报告发表，这些低血糖病例在停用α硫辛酸后立即好转。在本次审查中，在加拿大本土地区尚未收到因使用α硫辛酸引起低血糖发作的报告。科学证据表明有IAS遗传易感性的个体在使用口服α硫辛酸后有低血糖发作的风险。尽管病例大多来自这些遗传变异情况更常见的亚洲，近来在欧洲也出现了病例报告。

　　加拿大卫生部安全性审查后得出的结论认为，α硫辛酸可能引发一种被称为胰岛素自身免疫综合征（IAS）的疾病，该疾病可导致低血糖。此副作用可能比较罕见，且报告的病例发生于携带某种特殊遗传变异的个体中，在停用α硫辛酸后可立即好转。

消费者在使用α硫辛酸前可能会不了解药品的此类风险，因此加拿大卫生部将更新含α硫辛酸产品的说明书相关内容，以告知消费者如果出现了低血糖症状，如出汗、脸色苍白、寒战、头痛、头晕、意识混乱等，应停止使用该产品并咨询医务人员。另外，加拿大卫生部还将在Health Product InfoWatch上发表相关文章，以提高人们对该潜在风险的认识。（加拿大卫生部网站）

 

　　2016年6月13日，加拿大卫生部网站发布信息，公布其对抗痛风药非布司他与DRESS风险的评估结果。

　　非布司他用于降低痛风患者的血尿酸水平，于2010年在加拿大以商品名Uloric上市。加拿大每年约处方8.2万份非布司他。相比较，最常用的抗痛风药别嘌呤醇的同期处方达290余万份，别嘌呤醇在加拿大已上市数十年。

　　药物反应/皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（Drug Reaction/Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS）是一种罕见、严重且可能危及生命的药物副作用，其症状包括发热、重度皮疹，伴面部肿胀或身体大面积皮肤脱屑等。这些反应通常在开始药物治疗后2周至2个月内发生。

　　加拿大卫生部在发现疑似与使用非布司他相关的DRESS国际病例后启动了一项安全性评估。加拿大卫生部收到了1例加拿大患者使用非布司他后发生DRESS的报告，该病例同时在科学文献中也进行了公开发表1。公开发表的文献中还报告了另外3例与非布司他治疗有关的DRESS国际病例。世界卫生组织（WHO）全球个例病例安全性报告数据库系统（VigiBase）收到了13例疑似与使用非布司他有关的DRESS病例。同时生产商还向加拿大卫生部报告了全球范围内的10例疑似与非布司他有关的DRESS病例，其中2例已在文献中发表。

　　已知别嘌呤醇也可引起严重皮肤反应，包括DRESS。许多在使用非布司他时报告严重的皮肤反应和超敏反应的患者此前也报告过别嘌呤醇的皮肤反应。

　　加拿大卫生部对现有的全部信息进行审查后认为，尽管上述数据有限，但仍提示DRESS与非布司他之间可能存在关联性。要求非布司他的生产商将DRESS纳入加拿大的非布司他产品说明书信息中。非布司他的产品说明书信息中还提到，许多在使用该药时发生严重皮肤反应的患者在使用别嘌呤醇时也报告了相似的皮肤反应，建议既往发生过别嘌呤醇皮肤反应的患者应慎用非布司他。

　　参考文献

　　1. Doré M， Frenette AJ， Mansour AM， et al. Febuxostat as a novel option to optimize thiopurines' metabolism in patients with inadequate metabolite levels.AnnPharmacother 2014；48（5）：648-51.（加拿大卫生部网站）

 

　　2016年6月30日，加拿大卫生部网站发布信息，公布其对干扰素β-1a（商品名Avonex）肾损害（肾病综合征）潜在风险的评估结果。

　　在欧洲药品管理局要求将肾病综合征风险列入所有干扰素β产品的标签后，这一问题引起了加拿大卫生部的重视，实施了一项安全性审查，评估使用Avonex发生肾病综合征的潜在风险。肾病综合征的症状包括肾损害，如蛋白尿、血蛋白水平降低、胆固醇水平升高和肿胀。

　　Avonex自2005年12月起在加拿大销售，用于治疗某些类型的多发性硬化症，减轻中枢神经系统损害，延缓病情恶化。Avonex为处方药，每周一次，肌肉注射给药，剂量为30 mg。

　　本次审查中，仅发现一份使用Avonex的多发性硬化症患者发生肾病综合征的加拿大病例。世界卫生组织药品不良反应数据库有10例使用干扰素β-1a后发生肾病综合征的病例。科学和医学文献中有7例与使用干扰素β产品有关的肾病综合征病例。另外，生产企业还提供了一份来自全球安全性数据库的报告，该报告包含了9例与Avonex有关的肾病综合征病例。对这些病例进行审查后，认为肾病综合征可能与使用Avonex相关。

　　目前，加拿大其他干扰素β产品（即，Betaseron、Rebif和Extavia）的说明书信息中已包含了肾病综合征风险相关信息。所有干扰素β药物的欧洲产品说明书均已包含肾病综合征风险的相关信息。

因此，加拿大卫生部认为Avonex存在患肾病综合征的潜在风险，要求生产企业更新该产品在加拿大的说明书信息，以提示Avonex的肾病综合征风险。（加拿大卫生部网站）

 

　　截至2016年4月13日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）已收到146份报告咪康唑与华法林之间可能存在药物相互作用的不良反应报告（黄卡）。大多数报告（128份，88%）与咪康唑口腔凝胶剂型有关。最常报告的事件包括国际标准比率增加（INR，111份报告）、挫伤（21份）、血尿（17份）和鼻衄（8份）。在146例病例中，约一半报告了INR增加超过10，即患者发生出血事件的风险显著升高（长期接受华法林治疗患者的目标INR范围通常在2-3之间）。3例病例因出血性事件导致死亡。

　　咪康唑与华法林之间潜在的药物相互作用已充分确立，其作用机制为咪康唑会抑制参与华法林代谢的主要细胞色素P450同工酶（CYP2C9）的活性，导致华法林清除减少，从而使抗凝作用增强。

　　考虑到接受咪康唑和华法林治疗的患者报告的严重出血事件，MHRA提醒咪康唑与华法林同时使用时，咪康唑（包括外用凝胶剂型）会增强华法林的抗凝作用，因此应密切监测抗凝效应，必要时减小华法林用量；如果患者在使用含咪康唑的药品（包括非处方药）前正在接受华法林治疗，应告诉医生或药剂师，如果在治疗期间观察到抗凝作用过强的征象如无法解释的突发性青紫、鼻衄或血尿，应立即就医。

　　MHRA正在对有关该相互作用的现有数据进行审查，以确定是否需要采取进一步的措施来尽可能降低患者的风险。此次审查完成后，MHRA将根据需要发布进一步建议。

　　日本提示含左旋多巴药品的闭角型青光眼风险

　　2016年4月，日本厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）宣布将对含左旋多巴药品的包装说明书进行更新，以纳入闭角型青光眼的提示信息。

　　左旋多巴用于治疗和预防与帕金森病/帕金森综合征有关的症状，包括运动不能、肌肉强直、震颤、日常活动受损、面具脸、步态不稳、语言障碍、姿势异常、身体前倾、脂颜、书写困难、精神症状和多涎等。在日本收到了2例使用左旋多巴/盐酸苄丝肼复方制剂后发生的闭角型青光眼的病例，上述病例不能排除与使用药品的因果关系。对现有证据和专家意见进行评估后，MHLW/PMDA认为有必要对含左旋多巴药品的包装说明书进行修订和更新。（《WHO Pharmaceutical Newsletter》）

　　                                                          （来源：CFDA）