药物警戒快讯第6期（总第170期）-食品药品化妆品法规网

　　2017年5月16日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，经对两项大型临床试验的最终数据进行评估后发现，2型糖尿病治疗药物坎格列净（Canagliflozin，商品名Invokana、Invokamet、Invokamet XR）会导致腿部和足部截肢风险升高。因此，FDA要求在坎格列净的药品说明书上增加新的警示信息，包括黑框警告，以警示腿部和足部截肢风险。

　　坎格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂类药物，通过结合饮食疗法和运动疗法，以降低2型糖尿病成人患者的血糖水平。坎格列净为处方药，可以作为单一成分产品使用，也可与二甲双胍组成复方制剂使用。

　　包括坎格列净心血管评估研究（CANVAS）和坎格列净对2型糖尿病成人受试者肾脏终点影响的研究（CANVAS-R）在内的两项临床试验的最终结果表明，坎格列净治疗组患者腿部和足部截肢的发生率约为安慰剂组患者的2倍。脚趾和足中部截肢最常见，累及腿部、膝下和膝上的截肢也有发生。有些患者甚至发生多处截肢，其中部分患者累及双侧肢体。

　　FDA建议，使用坎格列净的患者如果腿部或足部出现新的疼痛或压痛，或出现疮、溃疡或感染，应立即告知医务人员。未经医师许可不要停用抗糖尿病药物。在开始坎格列净治疗前，医务人员应考虑到容易使患者出现截肢的因素，包括既往截肢史、外周血管疾病、神经病变和糖尿病足溃疡病史。对接受坎格列净治疗的患者，应监测上述症状，如果出现并发症，应停用坎格列净。（美国FDA网站）

　　2017年5月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，经评估目前尚未发现在进行磁共振成像（MRI）检查时使用含钆造影剂（GBCA）后，钆在脑部沉积会对健康产生不良影响。所有GBCA均可能出现少量钆在人体脑部和其他组织的沉积现象，但迄今尚未发现任何GBCA（包括一些与钆高水平沉积相关的GBCA）产生钆脑部沉积后的有害证据，所以暂不限制GBCA的使用。

　　GBCA含有钆元素，通过载体分子相互连接形成螯合剂。在进行MRI检查时，静脉注射GBCA可增强内脏器官、血管和组织的MRI影像质量，有助于医务人员诊断医学疾病。游离钆具有高毒性，在体内易蓄积于骨骼和肝脏中，蓄积量过大可迅速导致肝脏坏死。因此所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时降低其毒性。根据含钆造影剂化学结构的不同，可分为线性GBCA和大环状GBCA。

　　FDA从2015年7月就开始评估GBCA钆沉积现象的潜在风险，但至今为止并未改变对医务人员和患者关于GBCA的使用建议。在使用对比剂时，医务人员应限制GBCA在其必需使用的情况下使用，并且评估反复使用GBCA进行MRI检查的必要性。如果患者、父母和护理人员对使用涉及GBCA的MRI检查存在任何担忧，应咨询医务人员。钆沉积仅限于GBCA，不涉及用于其他成像过程所使用的其他类型的扫描试剂，例如含碘造影剂或放射性同位素等。

　　FDA评估了已发表研究和收集到的不良事件报告，结果显示钆可沉积在人体和动物器官中，例如脑组织、骨骼和皮肤等。发表的研究结果认为，线性GBCA比大环状GBCA更容易造成钆的脑部沉积。然而，FDA尚未发现与脑部钆沉积相关的影响健康的不良结局。

　　在近期发表的研究中报告了一些病例，这些患者使用了GBCA后出现了包括皮肤和其他组织增厚和硬化在内的反应，但肾功能正常，无肾源性系统性纤维化（NSF）症状；其中有些患者发现有钆沉积。FDA正在继续评估上述个例报告，以确定这些纤维化反应是否是钆沉积所导致的不良结局。

　　安磁力（钆弗塞胺）的生产企业已经修订了药品说明书，更新了在人体不同器官中（例如脑组织、皮肤和其他器官）的钆沉积的相关信息。FDA正在审核其他GBCA的产品说明书以确定是否需要修订产品说明书。FDA将继续评估GBCA的安全性，并且计划召开公开会议来讨论此问题。（美国FDA网站）

　　2017年4月27日，加拿大卫生部发布信息，公布对二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药品关节疼痛风险的评估结果。启动此次评估的原因是美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统和已发表的文献收到或报告了此类不良反应。

　　DPP-4抑制剂类药品在加拿大被批准用于治疗成人2型糖尿病，均为处方药。此类药品主要是在适当的饮食疗法和运动疗法的基础上使用，从而控制血糖；也可与其他抗糖尿病药物合并使用。目前在加拿大上市的有11个DPP-4抑制剂类药品，包括尼欣那（阿格列汀）、Kazano（阿格列汀+二甲双胍）、Oseni（阿格列汀+吡格列酮）、欧唐宁（利格列汀）、Jentadueto（利格列汀+二甲双胍）、Glyxambi（利格列汀+恩格列净）、安立泽（沙格列汀）、Komboglyze（沙格列汀+二甲双胍）、Qtern（沙格列汀+达格列净）、捷诺维（西格列汀）和Janumet/Janumet XR（西格列汀+二甲双胍）。

　　截至评估期，加拿大卫生部共收到10份与使用DPP-4抑制剂（沙格列汀、西格列汀或利格列汀）相关的重度关节疼痛的境内报告，并从生产商处收到另外20份国际报告。报告提供了使用DPP-4抑制剂引起重度（致残性或失能性）关节疼痛的证据。在所有报告中，17份报告的患者在使用DPP-4抑制剂后最初30天内发生关节疼痛；大多数患者在治疗停止后，关节疼痛改善或恢复。部分个例报告描述了可能引起关节疼痛的医学疾病，包括痛风、类风湿性关节炎、克罗恩病和肥胖症。评估资料还涵盖来自美国食品药品管理局的信息，包括33份与使用DPP-4抑制剂相关的重度关节疼痛报告。两篇公开发表的文献[1][2]也提到该风险。加拿大卫生部的评估结果认为，使用DPP-4抑制剂与发生重度关节疼痛之间可能存在相关性。

　　加拿大上市的含沙格列汀的产品说明书已包含了重度和致残性关节疼痛的警告，但其他上市的同类药品的产品说明书中尚未包含此风险信息。为使医务人员和患者了解使用DPP-4抑制剂可能发生关节疼痛的风险，加拿大卫生部正在与生产商合作，以更新所有DPP-4抑制剂类产品的安全性信息。

　　自美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2014年1月31日和2014年6月19日发布睾酮的安全性信息后，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）持续监测睾酮与动脉血栓栓塞（ATE）/静脉血栓栓塞（VTE）风险的相关性。尽管欧洲药品管理局（EMA）于2014年11月21日发布了有关睾酮与心血管风险增高的评估报告，认为当前无证据表明睾酮会导致ATE/VTE风险会增高，但FDA仍于2015年3月3日发布警示信息，根据已发表的研究和专家意见，认为使用睾酮可能与心血管风险增高之间存在相关性。上述研究中研究人群包括了接受睾酮治疗的老年男性。FDA要求生产企业更新产品说明书，以提示睾酮的心血管风险。在上述研究证据的基础上，TGA同时向药品安全性咨询委员会（ACSOM）征求了意见。结合ACSOM于2016年9月2日提出的使用睾酮药物人群的心血管风险增高的信号证据（但并非针对特定事件）相对较弱，TGA在总体评估睾酮与ATE、VTE风险的相关性后，决定目前暂时不更新睾酮药物的产品信息，但将提醒医务人员睾酮替代治疗应局限于已批准适应症范围内使用。

　　1.无性腺功能减退的老年男性。此类人群超说明书推荐适应症使用睾酮来治疗与年龄增加成正比的睾酮水平下降状态（“年龄相关性性腺功能减退”），可能会因为年龄因素及合并症使得此类人群处于较高的心血管不良事件风险中。

　　二、目前已经有在使用睾酮药物的患者中出现VTE（包括深静脉血栓形成和肺栓塞）和ATE（包括心肌梗死和脑卒中）的个例报告，但值得注意的是，当前通常难以确定上述个例报告中使用睾酮和所发生不良事件之间的因果关系。TGA也收到了与超说明书推荐用药相关的不良事件报告。患者不依据睾酮缺乏症的临床和治疗标准而超说明书推荐范围使用睾酮，可能会增加发生严重不良事件（包括ATE和VTE）的风险。

　　迄今为止，尽管已发表的流行病学研究和随机对照试验无法明确使用睾酮与不使用睾酮的患者发生主要心血管不良事件（MACE）风险的差异，例如非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和心血管性死亡，但部分研究的结果支持男性使用睾酮替代治疗可导致MACE风险增高的观点。

　　三、睾酮替代治疗应仅适用于符合睾酮缺乏症临床诊断标准的男性，应在专科医生的指导下使用。TGA建议医务人员在给患者处方睾酮前，应考虑VTE和ATE的潜在风险。在决定是否使用或继续使用时该药品时，应告知患者药品的潜在风险。睾酮水平随年龄增长而降低是正常生理现象，因此大多数男性不需要睾酮替代治疗。