各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后勤部卫生部药品监督管理局：

    根据国务院《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》，为指导吸入制剂中抛射剂的替代研究和开发工作，国家食品药品监督管理局组织制定了《已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求》，现予印发，请参照执行。

    附件：已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求

    国家食品药品监督管理局

    二○一一年四月二十二日

    目前常用的定量吸入气雾剂是指含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出。其中抛射剂是溶液或混悬液雾化的动力，是溶解或分散药物与其他辅料的介质，由于不同抛射剂的理化性质不可能完全一致，因此，在变更抛射剂种类时，会由此引起处方工艺的变化，以及对产品质量产生影响，最终可能会影响产品的有效性。CFC（氯氟烷烃，氟利昂）是既往气雾剂中最常使用的抛射剂，从环保的角度，目前通常使用HFA134a（四氟乙烷）和HFA227（七氟丙烷）替代CFC。对于已上市的吸入气雾剂变更抛射剂时，应按照相应技术要求进行变更研究。

    1.处方与工艺

    由于CFC（氟利昂）与HFA（氢氟烷烃）理化性质存在较大差异，抛射剂变更后对气雾剂的抛射模式影响较大。变更抛射剂，需结合抛射剂的具体理化性质以及变更抛射剂后对药液状态的变化（如由变更前的混悬态变为溶液或由变更前的溶液态变为混悬态），对处方、工艺进行详细研究。

    对于未在国内外上市的辅料或改变给药途径的辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。

    目前国内外气雾剂生产的主要生产工艺为冷灌法和压力灌装法。冷灌法是将包括抛射剂和药物的药液借助冷灌装置中热交换器冷却约-30℃—-50℃，使罐中的药物-抛射剂保持液体状态，一次定量加入敞开的药瓶中，立即将药瓶装阀并密封。本法的主要优点在于简单，能适用于任何接在药瓶上的阀，使生产流程的变化最小化。主要不足是高能耗（冷却）、由于抛射剂蒸发造成的装量不一、湿气冷凝构成的污染。压力灌装法是先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（先将容器内空气抽去或其他方法驱除空气即净化过程）。目前我国多用此法生产。但存在生产速度较慢，使用过程中压力的变化幅度较大的问题。国外气雾剂生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，该方法是将容器输入、分装药液、驱赶空气、加轧阀门、压装抛射剂、产品包装输出于一体，生产设备系用真空抽除容器内空气，可定量压入抛射剂，因而产品质量稳定，生产效率大为提高。

    对压力灌装法应提供详细的制备工艺参数、关键参数的质控以及对工艺的验证性资料。

    对制备工艺应进行验证：

    （1）药液配制的验证项目包括：配制罐内药液的温度、药液颗粒的粒度和药液的均匀程度。

    （2）灌装过程的验证项目包括：外观、灌装重量、泄漏量，至少应检查3批以上，应从不同取样地点取样，分别检查其外观、灌装重量、主药的含量和泄漏量。

    （3）根据产品的质量标准，对定量气雾剂的验证项目包括：外观、每喷主药含量、每瓶总喷次、每喷喷量、雾滴（粒）分布和微生物等。用经过验证的取样和分析方法，至少应按照中试规模生产3批样品，批量应至少在3000—5000瓶。确保稳定地生产出符合产品放行标准的成品。

    抛射剂的变更直接影响产品的质量以及疗效。由于抛射剂理化性质存在较大差异，在变更抛射剂后需要进行较为详细的研究以证明变更后的产品在质量上与变更前具有等同性。

    2.质量研究

    由于药物的粒度及微粉化工艺、水分和环境湿度的控制、抛射剂配比、灌装工艺、容器和阀门系统的密封性等对产品质量均有明显影响。在质量研究过程中应该对空气动力学粒度分布、每揿主药含量、总揿数、泄漏率、含量均一性、药液的残留量等进行详细的研究和检查，并根据研究结果酌情订入质量标准中。

    3.稳定性

    作为气雾剂，其稳定性研究设计要点、试验方法以及数据分析，均应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求执行。根据气雾剂的剂型特点，对稳定性研究的实验方法进行适当的调整。比如，气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。通过上述实验可以为气雾剂的临床使用提供信息。

    对于混悬型气雾剂，可能在不同放置状态下影响药物的沉积，影响气雾剂的质量，所以在稳定性研究实验中，应考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。

    4.容器相容性实验

    吸入制剂的容器系统各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起相互作用的材料。在确定采用何种装置前，对装置的外观、材料、各项性能指标等需要有全面的了解。

    作为直接接触药品的包装材料，吸入制剂的容器系统有别于其他剂型，其容器系统既作为吸入制剂的承载体，又可控制药物定量进入体内发挥药效，因此它对吸入制剂的质量以及产品的安全有效性起着决定性作用。吸入制剂所采用的容器系统应当可以不连续、精确地释放一定状态的小剂量药物成分。吸入制剂的给药剂量依赖于所用装置包括阀门系统、喷嘴、泵等的设计、性能和重现性，根据药物组方的特性如处方与容器系统的相容性、黏度、密度、表面张力、流变学特性等选择合适的装置，以保证给药剂量的准确性能够防止患者按说明书使用时给药剂量出现偏差，满足治疗的需求。

    此外，为了用药安全，对于容器系统中可能在生产、贮藏过程中出现浸出物的，应考虑对浸出物进行研究，也要考虑容器可能对药物产生的吸附进行研究。这项研究可以通过在稳定性研究的加速试验和留样试验的有代表性的时间点或试验末期进行分析。如果研究结果提示有浸出物，应进行进一步的毒理学研究，确认浸出物水平符合安全性要求。如果存在药物的吸附，需变更容器系统。

    5.重点关注

    （1）空气动力学粒度分布

    粒度分布是吸入制剂质量控制的关键指标，结合支气管和肺部的生理结构，一般要求吸入制剂的粒度分布在5um左右。目前国内通常采用中国药典2010版二部的方法——二级液体撞击法对粒度分布进行测定。该方法相对较简单，不能有效区分不同生产厂家的同一品种或同一生产厂家不同批次空气动力学粒度分布的差异。在临床研究阶段，至少应采用两种以上的方法[中国药典方法和ACI（Andersoncascadeimpact）或NGI（ApparatusE）]对空气动力学粒度分布进行深入研究。但由于ACI和NGI的测定在国内尚不普及，可在两种方法对比研究基础上，证明ACI或NGI与采用中国药典方法得到的空气动力学粒度分布一致，在申报生产时可在质量标准中采用中国药典收载的方法。

    （2）包装容器

    装置对气雾剂的质量影响较大，不同口径的阀门系统可能导致喷射模式的变化而影响疗效。抛射剂变更后，处方组成变化较大，应高度关注容器的选择及其相容性、密封性方面的问题。

    1.一般考虑

    不同抛射剂可能影响药物的空气动力学和药物进入肺部的粒径大小，从而影响药物吸入靶器官肺部的浓度，由此影响药物的安全性。变更抛射剂一般需进行两种动物的短期吸入毒性的重复给药的毒性研究，并进行局部毒性的观察。若换用全新的抛射剂，新抛射剂应按照新辅料的要求，与制剂进行全面的吸入给药的毒理研究。推荐的给药周期一般为2—4周，必要时开展一种最适动物的3个月的毒性实验，或支持临床试验要求的毒性研究。

    2.毒性实验中的具体要求

    （1）局部毒性

    观察经口或鼻腔给药时暴露的器官和组织的变化，也可以结合长期毒性实验观察。

    （2）长期毒性

    一般至少采用两种性别、两种动物（通常为大鼠和犬）进行吸入毒性实验，一般情况下需要考虑进行毒代动力学（TK）实验，以揭示全身暴露和局部暴露的关系。如果已有其他能反映在体内最大全身暴露的毒性实验的资料，可以考虑一种大动物的吸入途径的实验。〖JP〗

    由于目前吸入制剂主要用于治疗和控制哮喘和/或慢性阻塞性肺病（COPD），故临床方面技术要求仅针对用于该类患者的吸入性品种。对于变更抛射剂品种，临床方面的主要评价思路是桥接研究，即通过体外研究和/或人体试验证明该类品种的临床有效性和安全性不低于原制剂。

    1.对于采用安全性公认的抛射剂的品种

    如采用已有相同抛射剂产品上市的抛射剂，并有完整的体外对比数据，且研究结果可以提示并基本支持变更前后产品质量的一致性，可以无需再进行新的临床研究。

    2.对于采用国内外未上市的新抛射剂的品种

    如为首家采用新抛射剂的品种，应进行系统的临床研究，以验证变更后与变更前产品治疗是否等效，同时观察新抛射剂产品的安全性。

    方法一：通过单次给药后影像学研究证明制剂间活性药物肺部沉积相当；通过单次给药药代动力学（PK）研究（如活性碳阻断胃肠道吸收方法）证明制剂间活性药物全身暴露量相当；进行随机对照临床试验考察多次给药后制剂的有效性和安全性。

    方法二：通过人体药效学（PD）方法+PK或人体治疗学方法证明制剂间治疗等效。具体考虑如下：

    （1）对于支气管扩张剂[包括短效β2肾上腺素能受体激动剂（SABAs）、长效β2肾上腺素能受体激动剂（LABAs）和抗胆碱能药物]，可进行单次给药支气管舒张试验或支气管激发试验（PD研究）以验证制剂间疗效等效，同时通过单次给药PK研究证明制剂间活性药物全身暴露量相当；进行随机对照临床试验考察多次给药后制剂的有效性和安全性。

    （2）对于吸入性糖皮质激素（ICS），建议进行至少高低2个剂量的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验，验证试验药非劣效于对照药。试验中同时监测激素对下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴的影响（主要通过监测24小时尿皮质醇），证明试验药对HPA轴的影响不大于对照药。

    3.对照药的选择：如有原研产品进口，则应选择原研产品为对照。

    4.对于适应症同时包括哮喘和COPD的品种，在变更为新抛射剂时，一般证明了对哮喘治疗的等效性，可类推于COPD，故可同时获得2个适应症。