日前，国家国家食品药品监管局安全监管司发布《药用辅料生产质量管理规范》征求意见稿，并向有关部门及管理相对人征求意见（见食药监安函[2004]162号），反馈意见可于2004年12月31日前通反馈该司监督处（传真010—88363227）。 附件 药用辅料生产质量管理规范（征求意见稿）第一章 总则 第一条 根据<<中华人民共和国药品管理法>>第十一条：“生产药品所需的原料、辅料,必须符合药用要求”的规定, 制定本规范。 第二条 本规范旨在确定药用辅料(以下简称辅料)生产企业实施质量管理的基本范围和要点,以确保辅料产品具备应有的质量和安全性，并符合使用要求。 第三条 辅料生产对质量管理的要求应随着制造过程向后道延续而提高。必须确定从某一步骤,至少是形成产品的前一步开始, 执行本规范。 第二章 机构、人员和职责 第四条 企业应明确各部门职责和权限。应有按职能划分的组织机构图说明企业最高管理层与各个部门以及各个职能部门之间的关系，并书面明确质量保证、质量控制、生产、物料管理, 维修和工程等部门及人员的岗位职责。 第五条 质量管理部门应独立于生产部门，有权批准或拒收原料、包装材料、中间体和成品。质量部门有权审查生产记录以确保没有差错，或对发生的差错进行必要的调查，有权参与审查批准工艺、偏差和投诉调查，质量标准、规程与检验方法的变更。 第六条 企业应指定专人负责本规范的执行，定期向企业负责人报告质量体系运行情况、客户要求的变化和法规方面的变动，并有记录。企业负责人应定期评审质量管理体系以确认符合本规范的要求。 第七条 企业的各级人员应该具有与其职责相适应的受教育程度、并经过培训，以满足辅料生产的需要。 第八条 企业应建立并执行培训规程。培训必须有记录。培训内容应包括相应的专业技术、岗位操作、卫生知识及本规范。应由有能力的人员对各级人员进行足够频次的培训，以确保员工熟悉本规范的要求。 第九条 企业必须有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对辅料的生产造成污染. 第十条 辅料生产厂房和设施的设计应该根据辅料的用途考虑合适的洁净度，其布局和设施应便于清洁、维修保养。辅料生产、包装、检验和储存所用的厂房和设施应该保持良好的状态。 第十一条 生产区和贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，并便于生产操作，以最大限度地减少差错和交叉污染。 第十二条 空气处理系统的设计应能防止交叉污染。在同品种辅料生产区域中，允许部分排风在该区域回用; 在多品种生产区域里，如产品完全处于密封的容器和管道系统中，可以允许将新风和排风混合过滤后送风，但应有数据证明空气处理系统符合要求。 第十三条 应根据产品的性质和工艺要求设定和控制适当范围的温度和湿度。 第十四条 厂房应能防止鼠类、鸟类、昆虫和其他动物的侵扰, 并有足够的控制措施防止有关原料在厂区内可能的污染或扩散。厂房必要时应有防尘及捕尘设施。 第十五条 所有的区域内都应有适当的照明，以便于清洁、保养和操作。并按规定设置应急照明。 第十六条 生产操作区地漏的规格应与生产相适应，并采用液封或其它装置防止倒吸。 第十七条 生产人员和物料出入生产车间，应有防止交叉污染的措施。应配备适当的盥洗设施方便生产区员工使用 第四章 设备 第十八条 辅料生产、包装、检验和储存设备，其设计、安装应有利于操作、清洁、保养，并应保持良好的状态。设备的设计应能将操作人员直接接触所致的污染降低到最低程度。封闭系统的设备可安装在室外。 第十九条 工艺用设备与物料接触的表面应不与物料发生反应、不产生脱落物、不吸附物料，易于清洗或灭菌。 第二十条 对生产残留物难以清洗的辅料，应使用专用设备。 第二十一条 设备运行所需的润滑剂或冷却剂等，应尽量避免与原料、包装材料、中间体或辅料成品直接接触。不可避免时，至少应符合食用要求。 第二十二条 与设备连接的主要固定管线应标明管内物料的名称和流向。 第二十三条 对关键的计量、监测设备应进行校验和保养，包括实验室测试仪器以及中间控制仪器。企业应有定期标定或校验关键仪器设备的计划。达不到设定标准的仪器和设备不得使用。校验标准应能溯源至法定标准。 第二十四条 应建立并执行辅料生产、包装、检验、储存所用关键设备（包括工器具）的维修保养规程。维修保养记录至少应包括以下内容： ·设备和用具的预防性维修保养； ·所作维修保养的详细说明及实施维修人员； ·设备维修保养前后生产的品种和批号； 第二十五条 水处理及其配套系统的设计, 安装和维护应能确保供水达到设定的标准。 第五章 物料 第二十六条 应检查并确认原料、包装材料以及服务方面的供应商有能力持续稳定地满足合同技术要求。 第二十七条 应建立原材料使用的批准规程。原材料应有的质量标准，生产辅料所使用的原材料应予检验，包括检查供应商的检验报告。 第二十八条 成品和对质量有影响的关键物料，均应有明确的标识，并可通过文件系统对其进行追溯。质量体系应保证辅料产品的双向（向前或往后）可追溯性。应能运用批/编号系统或其他途径，和通过原料的标识（名称、编号）对批生产所使用的原料追溯查询。对连续法生产中所用原料，应及时注明其所在的位置、设备和批号。难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号; 其收、发、 存、用应制定相应的管理制度。 第二十九条 原料、包装材料、中间体和成品，应建立一个确定其检验状态的管理系统。待验, 合格, 不合格物料和成品要存放在明显标识的区域内, 同时应有明确的检验状态标记. 不合格的物料应有效隔离，批准放行前不得使用。 第三十条 成品标签必须符合有关法规的要求，标签应标明名称、级别、 批号、 生产企业等内容。 第三十一条 成品、中间体和原料应该在合适的温度、湿度和光线条件下处理和存放。易燃易爆和其他危险品的贮存应严格执行国家有关的规定。 第三十二条 辅料生产用的物料规格和质量必须满足辅料生产质量要求。辅料生产所用的物料规格标准必须有书面文件。 第三十三条 生产药用明胶或其他辅料所用的动物组织或植物,应没有受到过有害化学物质的污染并应具有可追溯性,其原料供应厂商应能提供卫生检疫部门颁发的动物健康证明或其他检疫证明。 第三十四条 使用菌种生产辅料的企业, 应建立菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度, 并有记录。 第六章 卫生 第三十五条 应有防止污染的卫生措施, 并制定卫生管理制度。 第三十六条 生产、检验和仓储区域应该保持清洁卫生。应按生产和空气洁净度级别要求制定厂房、设备、容器等清洁规程, 内容应包括： 清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点。 第三十七条 从事生产、检验, 维修和仓储岗位的人员必须穿着与其工作相适应的清洁服装。不应佩戴首饰，其他松散的物件应取去或设法遮盖，工作服应不产生静电、不脱落异物。进入洁净区域的人员必须得到批准。 第三十八条 生产人员应每年进行体检, 并建立健康档案. 当人员所患疾病或有外部伤口可能对辅料安全和质量带来不利影响时，应将其调离与原料、包装材料、中间体和成品直接接触的岗位。员工应保持良好的卫生习惯。当自身健康状况有可能对产品造成不利影响时，应主动向主管人员报告。 第三十九条 生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。 第四十条 更衣室, 浴室及厕所的设置不得对生产区域造成污染。 第四十一条 应建立有效的定期清洗计划以清除产品残留物和污染物，设备清洁的状态应该有适当的标识并有记录。 第七章 验证 第四十二条 应根据验证对象提出验证项目, 制定验证方案, 并组织实施。验证完成后应写出验证报告, 由验证负责人审核、批准。 第四十三条 应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。 第四十四条 工艺验证是实现质量保证目标的关键。应有书面文件描述反应过程、操作参数、提纯、杂质以及工艺控制所需的关键测试，从而为工艺验证提供必要条件。当影响产品质量的主要因素, 如工艺、 质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时, 应进行再验证。 第四十五条 清洁验证应能以数据资料证明主要设备容器清洁消毒规程的有效性。可以采用典型产品的清洁模式来制定清洗消毒规程。这些规程应该能满足甚至超过有关产品和工艺的特定要求。 第四十六条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 第八章 文件 第四十七条 应建立符合质量管理体系要求的文件和记录的控制系统。并制定、执行有关受控文件和记录的标识、收集、编制索引、存档、保管以及处理的规程。 第四十八条 应建立并执行生产和质量控制的书面规程。规程的批准、修改和分发应加以控制，确保生产全过程所使用的规程均为现行版本。所有文件的制订及修改须经指定人员审核、批准后再按规定的范围发放。应确保文件正确发放并收回以前的版本。 第四十九条 受控文件应具有专一性的编号、注明发放日期，每页上应标有版本号，以利于辨认最新版本。应由指定的部门发放文件。所有变更以及变更的原因都应记录在案。 第五十条 产品的所有记录应清晰易读。记录应予保存, 存档应符合要求，其保留时间至少应与留样时间相同。记录档案应便于追溯查询，其存档环境应能避免变质和损坏。 第五十一条 连续工艺生产或批生产的辅料均应有生产和控制记录，以记录每批辅料生产和质量控制相关的所有信息。记录可存放在不同的场所，但应方便查询。记录通常包括以下二类： 1.发放至生产车间的批生产指令和记录表式； 2.批生产、包装或暂存等重要操作步骤完成时的记录，其内容包括： 1）各操作步骤完成的日期/时间； 2）所用主要设备和生产线的编号； 3）每批原料或中间体的品名、编号或批号； 4）生产过程中所用原料的数量（重量或其他计量单位）。 5）中间控制或实验室控制的结果； 6）包装和贴签区使用前后的清场记录； 7）某些加工步骤实际收率或产量的说明以及理论收率的百分率； 8）标签控制记录,可能时，应附所有使用标签的实样； 9）包装材料、容器或密封件的详细说明； 10）对取样过程的详细描述； 11）生产重要步骤操作、复核、监督人员的签名； 12）事故和偏差调查记录； 13）最终产品检验记录； 14）以无菌操作方式生产药用辅料时，应有无菌操作间关键点环境控制的记录 第五十二条 批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人和复核人签名。记录应保持整洁, 不得撕毁和任意涂改; 更改时, 在更改处签名, 并保持原数据仍可辨认。 第九章 生产管理 第五十三条 辅料生产企业应该确保重要的生产过程能够连续稳定地运行。 第五十四条 每批产品生产应进行物料平衡检查。如有显著差异，必须查明原因。在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。 第五十五条 如果在同一厂房中或用同一台设备生产不同级别的同种辅料，在不改变辅料的质量、安全的情况下, 允许前一批的少量产品带至下一批中。 第五十六条 需要暴露的辅料产品应置于清洁的环境中，并必须对环境进行控制，以避免微生物污染或避免产品由于暴露在热、空气或光等条件下引起降解。生产用惰性气体应按原料要求管理。 第五十七条 无菌药品用辅料的生产环境应与制剂的生产环境相似生产环境应与制剂的生产环境相似, 并确立必要的环境监测规程。无菌辅料灭菌后的操作必须使用无菌操作技术，无菌生产过程中有关灭菌及无菌操作区环境监控的结果，应进入批记录中，并作为最终产品质量评估的重要依据。 第五十八条 辅料生产过程中的工艺用水应符合使用要求。一般情况下，工艺用水应符合饮用水质量标准。当产品工艺对水质有更高要求时，企业应该建立包括理化特性、细菌总数、不可检出微生物的标准。如工艺用水由企业自己处理达到标准，水处理工艺应予验证,并对系统的运行予以监控。如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测,不得检查出致病菌,同时应控制细菌总数及内毒素 . 第五十九条 非无菌辅料生产企业如采用加热或辐射的方式来减少产品的微生物污染的，辅料在灭菌前应达到规定的微生物限度标准，其灭菌工艺过程应处于受控状态。应对这些手段进行验证，以证明达到设定要求。不应将辅料产品的事后处理替代工艺过程的微生物控制。 第六十条 对储存条件有特殊要求(如，避光和隔热等)的辅料，应在其包装上注明。 第六十一条 回收的溶剂在同一和不同的工艺步骤中使用，必须符合回收使用或与其他溶剂混用的标准。 第六十二条 需要反复使用的母液以及含有可回收辅料、反应剂或中间体的滤液, 应符合投料的标准要求。批生产记录中应有符合回收规程的回收过程记录。 第六十三条 应根据工艺监控的需要进行中间检查和检测，或在规定的位置和时间对实际样品进行分析。其结果应符合设定的工艺参数或在规定限度以内。应根据中间体检验的结果来判断工艺过程是否正常运行及中间产品能否流入下道工序。不合格的中间产品不得流入下道工序。 第六十四条 每批辅料都应编制生产批号。批的划分原则： （１）连续生产的辅料，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品。 （2）间歇生产的辅料，由一定数量的产品经最后的混合所得的在规定限度内的均质产品。 第六十五条 为确保批的均一性或方便于加工，可以进行中间混合，对混合过程应有适当的控制并有记录。批与批之间应该有重现性。不合格批号与合格批号的辅料不得相互混合。 第六十六条 更换品种时, 必须对设备进行彻底的清洁。更换批次时应清场并有记录，可允许批生产中物料零头的结转。但如果有影响产品质量的残留物, 则在更换批次时, 必须对设备进行彻底的清洁。 第六十七条 辅料生产的各工艺步骤的完成时间和间隔时间应有规定. 直接接触产品的设备、容器、包装材料和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。 第六十八条 包装过程应确保辅料的质量和纯度不受影响, 所有包装容器上所贴标签正确无误。要有防止因包装和贴签操作而发生差错的措施。如辅料容器可以回收并重复使用，前一次的标签必须清除或涂销。如该容器重复用于同一种辅料，所有以前的批号或标签都应清除或涂销。 第六十九条 辅料的包装系统应该具备下列条件： 书面的标准、检查或测试方法，清洁规程； 封签或其它识别是否开启的安全措施； 对容器封口性能的评估，以证明它能保护辅料不变质、不污染； 建立搬运、储存和其他操作规程，以保护容器及封口、减少污染、减少损坏和变质、避免混批。 第七十条 应执行有关规程，确保印制和发放的标签数量正确，标签内容准确无误。应有书面规程规定多余的标签应及时销毁或退还专用标签储存区。已打印批号的多余标签应予销毁。包装和贴签设备应在使用前进行检查，以确保与下一批号无关的所有物料均被清除。如辅料在包装线上贴签，或使用事先印制好的包装袋包装，或用槽车运送，则应建立一套完善的文件和记录管理系统，以满足上述有关要求。 第七十一条 对所有不合格的产品都必须进行调查并确定原因。调查应有记录并应采取措施，防止问题再次发生。不合格产品的评估及其后续处理应有规程。不合格产品应该按照书面规程审查以确定其最终处理方案。对不合格产品处理可以包括： 经返工达到标准； 改变其使用级别； 销毁。 第七十二条 辅料产品可以进行返工或再加工。返工和再加工的产品应按规程进行，但不允许仅仅靠最终检验来判断其是否符合标准，还应对其生产过程进行调查和评估。对返工后物料和原始物料的质量应进行评估，并记录以确保返工批号符合设定的标准、规格和特性。应有充分的调查、评估、文件和记录证明造成返工的辅料不合格的原因并非工艺缺陷，并且经返工的辅料质量至少等同于其他合格产品。返工或再加工的过程不属正常生产过程，未经质量部门的审查和批准，不得进行返工。 第七十三条 使用计算机系统或其他复杂设备时，应符合下列要求： 系统与规程能证明设备及软件性能达到设定要求； 制定定期检查、校验设备的规程； 有适当的保留程序和记录的备份系统； 确保对程序的变更进行检查、复核，并有记录。进行此类变更应有授权。 第十章 质量保证和质量控制 第七十五条 质量管理部门应具有为确保产品符合设定标准所作检验的完整资料，包括： 对检品的详细描述，包括物料名称，批/编号或其它具专一性的代号以及取样时间； 每一检验方法的索引号（或说明）； 物料和产品检测原始数据，包括图、表、以及仪器检测图譜； 与检验相关的计算； 检验结果及与标准比较的结论； 检验人员的签字及测试日期。 第七十六条 应有试剂和溶液制备的书面规程。采购的试剂和溶液应该标明名称、浓度、有效期。溶液制备的记录应予保存，它包括产品名称、制备时间和所使用材料的数量。容量分析用溶液应该按内部规程或者标准品来标定，标定的记录应予保留。 第七十七条 检验方案应包括标准、取样规程以及检验规程，以确保原料、中间体、成品等符合有关标准。 第七十八条 成品应由质量管理部门检验并应符合标准。辅料成品放行前，所有的生产文件和记录，包括测试数据在内，都应经质量管理部门审查并符合要求。不合格产品不得放行出厂。 第七十九条 留样应保存至使用期限后一年，留样量至少应是全检量的二倍。 第八十条 检验结果如不符合标准要求,必须按照书面规程进行调查并有记录。不能只根据复检结果合格即准予放行，除非经调查表明原来的检验有误。否则，应采用所有检验数据的统计学结果，包括原来的和复检的数据，来确定本批产品能否判为合格。当怀疑检品不具备代表性时，也可采用同样的原则处理。 第八十一条 辅料留样的稳定性考察应有文件记录。考察计划应该有连续性而且应包括以下内容： 批号、样品数量以及考察的间隔时间 留样的储存条件 如有可能，应模拟辅料在销售容器中的储存条件 第八十二条 企业应建立有关规程，以便对原料采购及生产中质量标准/规格、设备以及生产和包装场地等方面的变更进行鉴别分类、记录、审查和批准。应该由质量部门负责最终批准变更。重要操作发生变更时，应评估它们对辅料性能的影响，同时在内部及用户间进行必要的沟通。 第十一章 销售 第八十三条 辅料发送的文件记录应予以保存。这些记录应能辨别辅料的批号并能说明产品的送货地点、收货人、发运量、发运日期，以便于在必要时收回。 第八十四条 退回辅料应有退货标识并处待处理状态。退货辅料应该有保管、检验和再加工的书面规程并执行。辅料退货记录应该保存，内容应该包括辅料的名称、批号、退货理由、退货数量、处置日期和退货的最后处理结果。 第八十五条 企业应定期组织自检，并有文件及记录，以确定质量活动是否按计划进行，并确认质量管理体系的有效性。应该按照文件规程进行内审并跟踪结果。自查结果应与被检查部门的负责人进行讨论,对所发现缺陷应及时采取措施予以纠正。 第八十六条 企业应通过客户投诉、产品质量回顾、工艺能力研究、自查和客户审计评估其质量管理体系有效性的方法，以确定薄弱环节及改进措施。 第八十七条 应定期回顾一些关键指标，例如产品质量指标、客户投诉和产品不合格项，工艺质量指标、工艺故障等，来评估改进的必要性。 第八十八条 企业应建立和执行以下的规程，并有文件记录： 调查不合格产品、客户退货和投诉，并制定防止再次发生类似情况而采取的纠正措施。对工艺过程、操作、偏差、质量记录和维修报告进行分析以查找并消除造成产品不合格的潜在因素。 第八十九条 企业应该建立和执行纠正措施的规程，并有文件记录： 使用控制手段，确保纠正措施得以实施而且有效；因采取预防性措施，对规程进行修改并予记录。 第九十条 企业应该建立和执行预防措施的规程，并有文件记录： 采取预防措施，以应对可能出现的风险所致的各种问题；因采取预防性措施，对规程进行修改并予记录。 第十三章 附则 第九十一条 本规范下列用语的含义是： 批 采用一个或一系列加工过程生产出的一定数量的匀质的原料、中间体、包装材料或最终产品。在连续工艺条件下，一批可以是指生产中特定的一段。批量也可以是一个固定的数量或是在一个固定的时间段内的生产量。 批号 用以确定一个批次生产、加工、包装、编码和分发历史全过程的具有专一性的数字、字母/或符号的组合。 批生产工艺 系指通过间歇供料来生产辅料的工艺过程。 批记录 记述从原料阶段到该批完成的整个历史文件和记录。 混入 通常指批交替生产或连续工艺法中一个等级或一个批号剩余的少量物料与另一个等级或另一个批号的混合。 连续法工艺 一种连续供料生产物料的制造工艺。 关键工艺 直接影响产品质量特征的生产工艺步骤。 交叉污染 生产过程中一种原料、中间产品或辅料产品对另一种原料、中间体或辅料产品的污染。 客户 包括用户、中间商、代理商和药用辅料供应链中的其他组织。 均一性物料 整个一批组份始终均匀一致的物料。 典型产品 在组份、功效或质量标准/规格上能代表某一组类似产品的产品。 返工 将以前加工过但不符合标准或规格的物料返回至原工艺过程，并重复常规生产的一步或几步必要的步骤。 再加工 将以前加工过但不符合标准或规格的物料用与原工艺不同的加工步骤进行加工处理。 标准操作规程 经过批准用于执行某一特定操作的书面规程。 验证 一个能确保某项特定工艺、方法、或系统始终如一产生满足预定标准的书面计划和规程。 供应商 按合同提供原料或提供一种或多种服务的组织。 |
